小分子化合物曲贝替定与艾日布林的合成之路 | MedChemExpress

说到海洋，小伙伴们知道，马里亚纳海沟嚒？它可是已知世界上最深的海沟，其在海平面以下的深度已远远超过珠穆朗玛峰的高度呢！看来无所不能的 MCE，不仅能登上全合成的“世界最高峰”，更能深入全合成的“海洋最深处”啊！  

海洋的特殊环境，造就了海洋生物与陆地生物的显著不同。随着科学家们的不断研究发现，海洋生物现已成为重要药物先导化合物的重要来源。海洋化合物中约有 0.1% 的化合物，因其结构新颖、活性显著，而具有巨大的药物开发价值。本期我们要聊的就是，具有抗肿瘤活性的海洋天然产物--Trabectedin （曲贝替定）和 Eribulin （艾日布林）。

曲贝替定

Trabectedin，是在海鞘（E. turbinata）中发现的，具有极强的抗癌效果的一种天然产物。早在 2004 年，Trabectedin 就已在欧、美被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年， EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

图1. 海鞘宝宝

不要拦我，小编已经迫不及待地去海里抓海鞘了。可是… Trabectedin 在海鞘中的含量极低，西班牙制药企业 “PharmaMar” 曾经培养繁殖了 1 吨多的红树海鞘，却只提取到了极少量的曲呗替定（<1 g），产率远远不能满足人们的需求。各大药企使出浑身解数，想要用化学合成的方法得到它。但是，小编听说，花了好多时间和金钱也没能成功呢…

图2.Trabectedin 

Trabectedin，是具有 7 个手性中心，由 3 个四氢异喹啉以及 1 个含硫醚键的十元内酯环组成的分子量高达 761 的小分子化合物^[1]。Jinchun Chen 等^[2]，曾在 J Am Chem Soc 上报道，合成 Trabectedin 的产率仅为 1.7%。天哪，小编想了想，还是去抓海鞘吧，化学合成起来好难啊，沮丧脸。

虽然 Trabectedin 的合成路线长、合成难度高，其中任何一步的差错都会导致产品合成的失败，但是，MCE 研发团队从最基础的化工原料出发，通过重氮化、酰化、脱烯丙基、脱烷基、环合等多种化学合成手段，历经 48 步合成步骤，耗费 200 多个日日夜夜，不断优化合成工艺，最终以远高于文献报道的收率得到了 Trabectedin。一口气说了这么长一句话，虽然有一点点累。但是,还是要举起双手为 MCE 打 Call !!!

图3.Trabectedin 合成工艺图

迄今为止，行业内能够合成并大规模生产Trabectedin的企业也是屈指可数。

艾日布林

虽然，小编抓海鞘提取曲贝替定的梦想破灭了。但是，小编还知道另外一种海洋生物—海绵，它也有无限商机哦~早在 20 世纪 80 年代中期，致力于海洋天然产物研发的日本化学家 Uemura ^[3]以及他的团队在从稀缺的海绵 （Alichondria okadai ）之中发现了一种结构非常复杂的聚醚大环内酯类化合物，并将其命名为 Halichondrin B （软海绵素 B）。令研究者们欣喜不已的是，80 pM 的 Halichondrin B 即可有效地杀死小鼠体内的癌细胞。

Halichondrin B 惊人的生物活性和潜在的药物价值，使得大批科研工作者投入到这一明星分子的研究热潮中去。然而，每一吨海绵才能提取出 400 mg 的软海绵素B，产率低到 0.0004%。当从天然的海绵中提取软海绵素 B 行不通时，人们就开始尝试使用化学合成的方法得到它。

Halichondrin B 是具有 32 个立体中心的大环聚酮结构，意味着它有 2³²（42+ 亿）种异构体，但其中却仅有一种具有体外抗肿瘤活性。其合成难度不言而喻，始终困扰着全球的研发人员。42 亿，怎么这么难啊，小编想静静…

功夫不负有心人，美国哈佛大学（Yoshito Kishi小组）和日本卫材制药公司（Eisai 小组）研究人员，完成了这一项巨大的挑战。在合成软海绵素B的同时发现了具有相似抗癌效果、合成路线更短的一种衍生物--Eribulin （艾日布林）。

由于甲磺酸艾日布林与艾日布林相比，具有更高的生物利用度，更快的吸收效率，易于稳定保存的几大优点。日本卫材公司便将艾日布林研制成甲磺酸艾日布林注射液，并分别在美国 FDA（2010 年 11 月），欧洲（2011 年 3 月）成功获批上市。甲磺酸艾日布林注射液用于治疗转移性乳腺癌作用非常显著，其单独化疗或与其他化疗药物联合治疗乳腺癌、前列腺癌等多种癌症的临床研究正在进行，是一个极具应用价值的新药。

图4. Eribulin 

参考文献

[1] Kawai A, et al. Trabectedin monotherapyafter standard chemotherapy versus best supportive care in patients withadvanced, translocation-relatedsarcoma: a randomised, open-label, phase 2study. Lancet Oncol.2015Apr;16(4):406-16.

[2] Chen J, et al Total synthesis of ecteinascidin 743.J Am Chem Soc. 2006 Jan11;128(1):87-9.

[3] Uemura D, et al. J Am Chem Soc, 1985, 107:4796-4798.

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