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小分子化合物曲贝替定与艾日布林的合成之路 | MedChemExpress

浏览数量: 0     作者: 本站编辑     发布时间: 2024-07-04      来源: MedChemExpress

说到海洋,小伙伴们知道,马里亚纳海沟嚒?它可是已知世界上最深的海沟,其在海平面以下的深度已远远超过珠穆朗玛峰的高度呢!看来无所不能的 MCE,不仅能登上全合成的“世界最高峰”,更能深入全合成的“海洋最深处”啊!  

海洋的特殊环境,造就了海洋生物与陆地生物的显著不同。随着科学家们的不断研究发现,海洋生物现已成为重要药物先导化合物的重要来源。海洋化合物中约有 0.1% 的化合物,因其结构新颖、活性显著,而具有巨大的药物开发价值。本期我们要聊的就是,具有抗肿瘤活性的海洋天然产物--Trabectedin (曲贝替定)和 Eribulin (艾日布林)


曲贝替定


Trabectedin,是在海鞘(E. turbinata)中发现的,具有极强的抗癌效果的一种天然产物。早在 2004 年,Trabectedin 就已在欧、美被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年, EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

图1. 海鞘宝宝

不要拦我,小编已经迫不及待地去海里抓海鞘了。可是… Trabectedin 在海鞘中的含量极低,西班牙制药企业 “PharmaMar” 曾经培养繁殖了 1 吨多的红树海鞘,却只提取到了极少量的曲呗替定(<1 g),产率远远不能满足人们的需求。各大药企使出浑身解数,想要用化学合成的方法得到它。但是,小编听说,花了好多时间和金钱也没能成功呢…

图2.Trabectedin 

Trabectedin,是具有 7 个手性中心,由 3 个四氢异喹啉以及 1 个含硫醚键的十元内酯环组成的分子量高达 761 的小分子化合物[1]。Jinchun Chen 等[2],曾在 J Am Chem Soc 上报道,合成 Trabectedin 的产率仅为 1.7%。天哪,小编想了想,还是去抓海鞘吧,化学合成起来好难啊,沮丧脸。

虽然 Trabectedin 的合成路线长、合成难度高,其中任何一步的差错都会导致产品合成的失败,但是,MCE 研发团队从最基础的化工原料出发,通过重氮化、酰化、脱烯丙基、脱烷基、环合等多种化学合成手段,历经 48 步合成步骤,耗费 200 多个日日夜夜,不断优化合成工艺,最终以远高于文献报道的收率得到了 Trabectedin。一口气说了这么长一句话,虽然有一点点累。但是,还是要举起双手为 MCE 打 Call !!!

图3.Trabectedin 合成工艺图

迄今为止,行业内能够合成并大规模生产Trabectedin的企业也是屈指可数。

艾日布林


虽然,小编抓海鞘提取曲贝替定的梦想破灭了。但是,小编还知道另外一种海洋生物—海绵,它也有无限商机哦~早在 20 世纪 80 年代中期,致力于海洋天然产物研发的日本化学家 Uemura [3]以及他的团队在从稀缺的海绵 (Alichondria okadai )之中发现了一种结构非常复杂的聚醚大环内酯类化合物,并将其命名为 Halichondrin B (软海绵素 B)。令研究者们欣喜不已的是,80 pM 的 Halichondrin B 即可有效地杀死小鼠体内的癌细胞。

Halichondrin B 惊人的生物活性和潜在的药物价值,使得大批科研工作者投入到这一明星分子的研究热潮中去。然而,每一吨海绵才能提取出 400 mg 的软海绵素B,产率低到 0.0004%。当从天然的海绵中提取软海绵素 B 行不通时,人们就开始尝试使用化学合成的方法得到它。

Halichondrin B 是具有 32 个立体中心的大环聚酮结构,意味着它有 232(42+ 亿)种异构体,但其中却仅有一种具有体外抗肿瘤活性。其合成难度不言而喻,始终困扰着全球的研发人员。42 亿,怎么这么难啊,小编想静静…

功夫不负有心人,美国哈佛大学(Yoshito Kishi小组)和日本卫材制药公司(Eisai 小组)研究人员,完成了这一项巨大的挑战。在合成软海绵素B的同时发现了具有相似抗癌效果、合成路线更短的一种衍生物--Eribulin (艾日布林)

由于甲磺酸艾日布林与艾日布林相比,具有更高的生物利用度更快的吸收效率,易于稳定保存的几大优点。日本卫材公司便将艾日布林研制成甲磺酸艾日布林注射液,并分别在美国 FDA(2010 年 11 月),欧洲(2011 年 3 月)成功获批上市。甲磺酸艾日布林注射液用于治疗转移性乳腺癌作用非常显著,其单独化疗或与其他化疗药物联合治疗乳腺癌、前列腺癌等多种癌症的临床研究正在进行,是一个极具应用价值的新药。

图4. Eribulin 


参考文献

[1] Kawai A, et al. Trabectedin monotherapyafter standard chemotherapy versus best supportive care in patients withadvanced, translocation-relatedsarcoma: a randomised, open-label, phase 2study. Lancet Oncol.2015Apr;16(4):406-16.

[2] Chen J, et al Total synthesis of ecteinascidin 743.J Am Chem Soc. 2006 Jan11;128(1):87-9.

[3] Uemura D, et al. J Am Chem Soc, 1985, 107:4796-4798.


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